Отже, у попередній частині я стверджувала, що:
У контексті мозку дофамін працює не як гормон, а як модулятор збудливості нейронів
Речовини, які легко перетворюються на дофамін у нервовій тканині, як леводопа, покращують стан хворих на неврологічні розлади руху, його ініціювання, а також зупинки рухів, що вже виконуються (кататонії, хв.Паркінсона, паркінсонізм, в тому числі викликаний впливом речовин, зокрема резерпіну).
Так часто доводиться чути “мені не вистачає дофаміну”, коли маються на увазі задоволення радість, ейфорія. І таким людям дуже хочеться запропонувати баночку дофаміну, в нас у лабораторії якраз є, хочете?
Можете лизати, нюхати скрученою купюрою, в принципі для дофамінового передозу дорослої людини тут недостатньо. Ну тобто він токсичний для жителів річок і морей, тому я б не кидала це в акваріум, і якщо вміст усієї баночки ввести пацюку, він помре. В принципі, навіть кошеня від цієї дози може померти. LD50 (тобто доза, при якій речовина вбиває половину досліджуваної групи) його при підшкірному введенні у пацюка 650мг/кг, орально - в 4 рази більше (він дуже швидко розкладеться у шлунку чи трохи нижче).
Резерпінова модель - первородний гріх розробників антидепресантів
Великий депресивний розлад, відомий людству на Заході з часів Давньої Греції (але я не здивуюся, якщо на території сучасного Китаю чи Індії це описували ще на кілька тис років раніше) як меланхолія (чорножовчність, і саме так я почувалася у депресивних епізодах - чорно і дуже жовчно). Але застосування речовин для лікування депресії частіше зводилося до одноразового припинення депресії і життя пацієнта, зазвичай “самолікуванням”. Ну і був ще чудодійний звіробій, але про нього іншим разом.
Тобто ми знали про існування недугу, при якому стає “боляче жити”, іноді також у тілі (хронічний біль і депресія взаємопов'язані), але і неодмінно “у душі”, причому настільки, що якщо навіть хворі не вдаються до самогубства, у них порушується сон, апетит, здатність бути зацікавленими ставати з ліжка, але найчастіше вони жаліються на повну або часткову втрату зацікавленості у житті і здатності відчувати звичайний спектр емоцій, а особливо радість.
Нездатність відчувати радість і задоволення (ангедонія) також стала частою скаргою у пацієнтів з гіпертонією, яких лікували виділеним із давно використовуваної в Індії раувольфії резерпіном (у 1955 його дозволила FDA). Принцип дії резерпіну - антиадренергічний, тобто він знижує активність симпато-адреналового сигналювання, саме того, яке задля виживання (бий або біжи) посилює роботу серця і підвищує артеріальний тиск адреналіном та норадреналіном. Окрім цього суму, вони ставали кволими і при передозуванні препарату проявляли ознаки паркінсонізму, як показав ще Арвід Карлссон. У його експериментальних кроликів, яким він вводив резерпін прямо у мозок, взагалі проявлялися ознаки тяжкого паркінсонізму з майже повною нерухомістю.
Про дофамін тоді знали, що він - ланка у метаболізмі моноамінів, а кінцевим, ключовим вважали саме адреналін (послухайте свідчення Арвіда Карлссона про л-допу, дофамін і адреналін, і що тоді думали, що у мозку все переважно відбувається за рахунок електричних синапсів, а не хімічних, це прямо 🤯 з погляду сучасного нейронауковця). Тобто, якщо адреналіну та попередників замало - у людини ознаки паркінсонізму і депресія, якщо забагато - тривожність і високий артеріальний тиск. Таким чином новою на той час думкою стала катехоламінова теорія депресії: “нам сумно, коли в мозку недостатньо речовин із родини катехоламінів - адреналіну, норадреналіну, дофаміну, - тому для лікування депресії треба просто підвищити їх концентрацію у мозку”. Уже в 60-х, на фоні катехоламінової теорії розладів настрою ми почали придумувати нові й нові антидепресанти, і всі вони були спрямовані на те, щоб тим чи іншим чином підвищувати кількість моноамінів у синаптичних щілинах у всьому мозку, а тваринні резерпінові моделі депресії і паркінсонізму стали стандартним підходом, щоб тестувати нові ліки від цих хвороб, перш ніж давати їх людям.
Панівна аж до 70х думка, що саме нестача катехоламінів викликає порушення настрою і нездатність насолоджуватися життям, дала нам іміпрамін та амітриптилін, які до цього дня застосовуються для лікування депресії, хоча перестали бути ліками, на які падає перший вибір психіатра. Варто зазначити, що ці ліки - похідні цікавого побічного ефекту протитуберкульозного препарату іпроніазиду, тобто є у свою чергу випадковою знахідкою, як і дія на мозок резерпіну - первинно просто препарату для зниження тиску. Вони протилежні резерпіну за своєю дією і на мозок (знижують депресивні прояви), і на артеріальний тиск (викликають гіпертензію).
Не катехоламінами єдиними нещасна людина
Серотонін, кузин катехоламінів, що також виконує роль нейромодулятора у мозку, склав ручки і сидів у куточку, доки його не вивели на сцену розладів настрою фармакологи компанії Eli Lilly, представивши світу новий антидепресант - флуоксетин, відомий під комерційною назвою Прозак. Цікаво, що це дещо перебудований антигістамінний препарат для лікування алергії дифенгідрамін, і почали вони з цього не в останню чергу через пошуки препарату з гальмуючим ефектом (хто колись приймав антигістамінні - зрозуміє). На відміну від вищезазначених ранніх антидепресантів, флуоксетин більше діє на серотонінові та гістамінові рецептори, а не на катехоламінові. У 1987 Прозак вийшов на ринок, і за пару років став головним антидепресантом американського ринку (плюс він викликав втрату ваги, на відміну від попередніх антидепресантів, від яких пацієнти повнішали).
Але ж як так: ми діємо на інші рецептори, не катехоламінові, а отримуємо знову менш нещасних пацієнтів?
Так, і частково тому серотонін був включений до клубу “речовин, без яких неможливо бути щасливим”.
Катехоламіни посунулися, до них підсів серотонін, а оскільки усі ці речовини об'єднує більш загальна категорія моноамінів, катехоламінова теорія стала моноаміновою. Ось вони - всі класичні моноаміни:
Назва моноаміну | Підтип моноамінів | Рецептори, з чим пов'язані |
|---|---|---|
Адреналін/епінефрин | Катехоламін | α1, α2, β-адренергічні Симпатична реакція (“бий або біжи”): тонус судин, тонус бронхів, ширина зіниць, “гусяча шкіра” |
Норадреналін/норепінефрин | Катехоламін | α1, α2, β-адренергічні Симпатична реакція, збудження, увага, настрій |
Дофамін (DA) | Катехоламін | D1/D5, D2/D3/D4 Кодування винагородиі покарання, мотивація, екстрапірамідний контроль руху, контроль артеріального тиску |
Гістамін | Імідазоламіни | H1, H2, H3, H4 Запалення, бадьорість (неспання) |
Мелатонін | Індоламіни | MT1 та MT2 у ссавців; також МТ3 у птахів та амфібій Синхронізація біологічних годинників, відновлення після уражень мозку, набряклість мозкової тканини, настрій, засипання, збудливість, регуляція росту кісткової тканини, тонус судин нижніх кінцівок, чутливість до інсуліну |
Серотонін (5HT) | Індоламіни | 5HT1-5HT7, травлення та апетит, згортання крові при пораненні, сон, тривожність, настрій, соціальна поведінка |
Тут теоретично | Може бути | Ваше відкриття |
Ми зібрали всіх покемонів. Моноаміни врятують світ. Моноаміни усі разом - колективний нейромодулятор і нейротрансміттер щастя і задоволення?
При тому, що це був прорив у розумінні природи депресії (це не хандра, не лінь, а “порушення біохімії мозку”, як ендокринні хвороби, наприклад, що було важливою віхою валідації психічних хвороб, що рідко супроводжуються психозом), при тому що моноамінова теорія подарувала нам багато чудових ліків (які також лікують хронічний біль, тривогу, залежності, безсоння, СДУГ), вона тимчасово вкрала у нас дещо дуже важливе: рух далі.
Вона на свій час була настільки проривом, і тому настільки панівною, що дещо придушила ріст інших гіпотез-зародків (про них іншим разом), а за кілька десятиліть у свідомості населення засіли стереотипи про те, що моноаміни, зокрема дофамін і серотонін, є першочергово і специфічно гормонами задоволення, щастя і радості, бо ж саме цього не вистачає депресивним людям і саме це повертає їм прийом антидепресантів, які найчастіше призначають у першу чергу(спойлер: так, повертає, але необов'язково це лікує саме по собі).
Власне, тому я і пишу це все: мене страшенно дратує, коли люди неадекватно біологізують, і таким чином страшенно спрощують власні почуття, коли замість того, щоб сказати “мені зараз потрібна відновна активність” або “мені потрібен промінчик задоволення і радості” кажуть “мені не вистачає дофаміну”.
Запитайте у себе: як саме Ви фізично відчуваєте дефіцит дофаміну? Цей дефіцит дофаміну зараз знаходиться з нами у кімнаті?
Максимум, що людина справді може відчути із біохімічних показників, що стосуються молекул розміром понад 3 атоми - це дефіцит глюкози у власній крові, і навіть це вона відчуває як загальну слабість, головокружіння, втому, потемніння перед очима, тобто навіть не обов'язково як голод. Таким чином, виражаючи потребу у речовині, а не емоційну чи чуттєву потребу, ми принижуємо і відсікаємо наші суб'єктивні переживання, які насправді складніші, бо ми - не машинка-аналізатор біохімічних показників власної крові чи тканини мозку. Ми значно, значно складніше.
Усе це я розповідаю, тому що функції тієї чи іншої речовини, гена, популяції клітин, тканини чи органа можна причинно дослідити лише так:
gain of function (зробити їх більше)
loss of function/knockout (зробити їх менше/виключити з досліджуваної системи повністю)
в ідеалі, також rescue of function: при усуненні пере-/недо-, порушена функція повертається до норми.
Взагалі найчастіше цим принципом користуються щодо функцій генів, але насправді це спосіб пізнання у всіх фундаментальних дослідженнях: щоб зрозуміти я як щось працює, нам потрібно його зламати.
Таким чином, якщо ми думаємо, що функція моноамінів - давати нам радість, то потрібно з'ясувати, чи буде маніпуляція із кількістю моноамінів у мозку впливати на наш настрій. Схоже, що резерпін - це спосіб створення дефіциту принаймні дофаміну і похідних, часткова loss of function, антидепресанти - помірна gain of function, a knockout чи якийсь більш драматичний тип gain of function буває? Так, буває. Як проявляється? Ух, окрім порушень руху і тонусу м'язів типу паркінсонізму з раннього віку, є ще енцефалопатії (страждання мозку, саме так), епілепсії, затримки когнітивного розвитку, порушення регуляції температури, тонусу судин, артеріального тиску, інсультоподібних уражень мозку... Тут мало про настрій, бо нерідко неврологічна симптоматика настільки тяжка, а вік настільки юний, що адекватно оцінити і намагатися лікувати проблеми з настроєм - за межами можливостей лікарів. Тобто насправді моноаміни важливі нам взагалі, щоб вижити, а їх knockout - це зовсім не про настрій, а часто про саму здатність прожити перший рік життя. І так, антидепресанти лікують депресію, але не генетично обумовлені тяжкі дефіцити чи повну відсутність моноамінів. А ще існує шизофренія, яку частково можна пояснити як gain of function, гіперстимуляцію на серотонінових рецепторах 5-HT2A, і при цьому хворі на шизофренію нерідко страждають від депресії. Також психоз у непсихотичному мозку по типу gain of function на серотонінових рецепторах моделюють галюциногени ЛСД та ДМТ, а трохи менш схожий на справжній психоз стан на дофамінових рецепторах - амфетамін та його похідні. Психоз, галюциноз, а не чисту радість і задоволення.
Але повернімося до відновлення нормального стану після loss of function, яким ми вважаємо нещасний стан при депресії. Шо там у нас із rescue of function?
Антидепресанти першої лінії успішно лікують депресію у половини або менше пацієнтів зі схожими скаргами. І то не зовсім за “свій” рахунок.
Виходить, питання щастя, радості, не-депресивності не [просто] у дофаміні, серотоніні чи інших моноамінах?
В першу чергу, саме це і породило сумніви щодо ексклюзивної ролі “дефіциту моноамінів” у розвитку депресивних станів. Уявіть якби від стафілококової інфекції шкіри самі по собі видужували 20-40% хворих, а антибіотики додавали до цього лише 20%, що б ви сказали про таке лікування? Чи вам схоже, що воно знайшло справді Ахіллесову п'яту інфекції? Мені - ні. Вперше призначені антибіотики навіть зараз, на фоні зростання антибіотикорезистентності, успішно придушують близько 80% навіть дуже тяжких інфекцій, що проходять вглиб і руйнують м'язи, у перші 48-72 доби (а плацебо-контрольованих досліджень таких хвороб майже не існує з етичних причин).
А що там із “дефіцитом інсуліну” - діабетом першого типу? Це дефіцит конкретної речовини через те, що вірус або власний імунітет зруйнував усі або більшість клітин підшлункової залози, які були здатні цю речовину виробляти. І от ми додаємо інсулін зовні - і діти, які ще 150 років тому загинули б за кілька тижнів, виростають у дорослих, доживають до старечого віку, і в цілому їх життя, залежне від вчасно і точно доставленого у кров інсуліну, зовні і за тривалістю майже не відрізняється від життя людей без діабету. За нашого та попереднього покоління ми перейшли від екстракції інсуліну із залоз свиней та корів до “доїння” ГМО-бактерій, які роблять нам чистий рекомбінантний людський інсулін. Безумовно, це дорого, але набагато більш безпечно.
Звісно, порівнювати зовсім різні хвороби неадекватно, але я хочу додати перспективу для кращого розуміння того, що ми розуміємо під ефективними ліками. Так, частині людей з часом (зазвичай більше ніж через місяць) стає краще, хоча біохімія синапсів змінюється антидепресантами уже в перші кілька діб, тобто є певний ключовий прихований крок між “відновленням нестачі дофаміну” і відновленням настрою і здатності відчувати задоволення.
Основна мета призначення “звичайних” антидепресантів, які в першу чергу підвищують кількість моноамінів у синаптичних щілинах, - не допустити прогресування захворювання і його повернення, тому нормально приймати антидепресанти і півроку, і рік, навіть якщо усі симптоми лишилися позаду.
Отже, антидепресанти, розроблені згідно моноамінової теорії депресії, працюють, але їх активність у контексті вторинної профілактики депресії (тобто після того, як людина захворіла) видається більш суттєвою, ніж в сенсі “повернення щастя”. Іншими словами, наводнення (насеротонінення?надофамінення?) наших рецепторів мозку є передумовою чи однією з передумов, але для щастя чи задоволення лише цього - недостатньо.
А що, бувають інші антидепресанти? Бувають інші теорії депресії? Ліки, які допомагають швидше?
Так. Так, і вони могли б почати розроблятися для лікування депресії раніше, бо ми користувалися деякими з цих препаратів значно раніше, ніж антидепресантами, але про це іншим разом.
Отже, цього разу я торкнулася ідеї моделювання патології як способу з'ясування функції певних речовин, генів, популяцій клітин, тканин у організмі, і того, як односпрямованість на лише один спосіб маніпуляції функціями може бути оманливою і дати не оптимальний результат. Звісно, зводити депресію до втрати здатності відчувати задоволення і радість - дуже грубе спрощення. Наступного разу хочу оглянути, де саме у мозку працюють моноаміни, і які їх “неемоційні” ролі у мозку і поза ним ми знаємо.🥕
